1．研究方案設(shè)計(jì)的基本原則：

不少學(xué)者對(duì)RWS的認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)，認(rèn)為其與臨床回顧性研究相似，均為回顧性收集臨床資料并分析成文。這種觀點(diǎn)是極其錯(cuò)誤的。與傳統(tǒng)臨床研究一樣，RWS同樣需要嚴(yán)格、科學(xué)的設(shè)計(jì)、計(jì)劃及實(shí)施，并且需要遵循經(jīng)典臨床研究的一系列基本原則及理念。與傳統(tǒng)臨床研究中某一特定的臨床研究方法不同，RWS是一套整合的臨床研究方法學(xué)體系，既可以是試驗(yàn)性研究、也可以是純粹的觀察性研究；既可以是前瞻性研究、也可以是回顧性研究；并且在前瞻性RWS中還可以采用隨機(jī)化等臨床研究方法。因此，在RWS開(kāi)展前需要先明確研究所需要解決的實(shí)際問(wèn)題，這一點(diǎn)可以采用循證醫(yī)學(xué)中的PICO原則[研究對(duì)象（participants）、干預(yù)措施（intervention）、對(duì)照設(shè)計(jì)（comparisons）、研究結(jié)果（outcomes）]分解問(wèn)題、弄清問(wèn)題的本質(zhì)，從而梳理研究思路。

2．前瞻性或回顧性設(shè)計(jì)：

RWS并沒(méi)有規(guī)定研究必須是回顧性臨床研究、或必須是前瞻性臨床研究。在RWS中，研究實(shí)施方式具體是采用前瞻性設(shè)計(jì)或回顧性設(shè)計(jì)是由數(shù)據(jù)獲取形式所決定的。若研究所需要收集數(shù)據(jù)為新收集數(shù)據(jù)，則需要采用前瞻性研究設(shè)計(jì)；如所收集數(shù)據(jù)為已有數(shù)據(jù)，則可以采用回顧性研究設(shè)計(jì)。并且在回顧性RWS中，數(shù)據(jù)可以來(lái)自于既往醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)或者醫(yī)院病歷登記數(shù)據(jù)等其他過(guò)往登記及記錄的數(shù)據(jù)。

3．隨機(jī)化及干預(yù)：

RWS既可以是觀察性研究，觀察潛在變量與終點(diǎn)指標(biāo)之間的關(guān)系；也可以是干預(yù)性研究，比較兩種、甚至更多干預(yù)措施對(duì)終點(diǎn)指標(biāo)的影響。因此，干預(yù)與否并不是區(qū)別RWS與傳統(tǒng)臨床研究的關(guān)鍵點(diǎn)。但需要注意的是，RWS強(qiáng)調(diào)研究者對(duì)干預(yù)措施有沒(méi)有嚴(yán)格限定。RWS要求醫(yī)師的所有干預(yù)措施是基于真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下進(jìn)行的，醫(yī)師可以與患者溝通交流，協(xié)調(diào)臨床診療措施，研究者僅需嚴(yán)格觀察并記錄相應(yīng)數(shù)據(jù)及結(jié)果即可。

隨機(jī)或者非隨機(jī)設(shè)計(jì)也同樣不是判斷是否為RWS的標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)化作為臨床研究方法中的一種，其同樣適用于RWS。并且，在RWS范疇中，有一種特殊并且十分重要的實(shí)驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)方法，即實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（pragmatic randomized controlled trial，pRCT），又稱為實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照研究。pRCT是指通過(guò)在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下采用隨機(jī)、對(duì)照等研究方法，比較不同干預(yù)措施的治療結(jié)局。雖然pRCT在本質(zhì)上屬于干預(yù)性研究，但其對(duì)干預(yù)措施具體實(shí)施的規(guī)定較傳統(tǒng)RCT低，pRCT并不強(qiáng)調(diào)一定需要按照研究方案的規(guī)定嚴(yán)格執(zhí)行，并且在干預(yù)策略制定時(shí)也更加靈活。故而，pRCT在外科臨床研究領(lǐng)域、特別是在外科手術(shù)策略及手術(shù)技術(shù)領(lǐng)域的比較研究中有著較好的應(yīng)用前景。

4．真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)采集、收集及分析：

與經(jīng)典RCT需要嚴(yán)格限定納入/排除標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定入選人群及干預(yù)措施不同，RWS的側(cè)重點(diǎn)在于研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性及準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)是RWS的重中之重。RWS中數(shù)據(jù)從何處來(lái)？數(shù)據(jù)如何收集？數(shù)據(jù)如何處理？這3個(gè)問(wèn)題是RWS的核心問(wèn)題，涉及到RWS中數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)管理以及數(shù)據(jù)分析應(yīng)用這3個(gè)維度。這3個(gè)維度的問(wèn)題既是保證RWS數(shù)據(jù)真實(shí)性及可靠性的關(guān)鍵，也是其與傳統(tǒng)干預(yù)性臨床研究的主要區(qū)別點(diǎn)。

數(shù)據(jù)從何處來(lái)：RWS強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)來(lái)源于真實(shí)的醫(yī)療環(huán)境下。科學(xué)研究領(lǐng)域常說(shuō)"Garbage in，Garbage out"，即錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)將產(chǎn)生錯(cuò)誤的證據(jù)，對(duì)于臨床研究同樣適應(yīng)。這個(gè)理論對(duì)于RWS同樣適用。數(shù)據(jù)的真實(shí)性是基于數(shù)據(jù)所產(chǎn)生的臨床證據(jù)可靠性（reliability）的重要保證。因此，這對(duì)擬開(kāi)展RWS的研究單位在常規(guī)臨床診療工作中的資料、數(shù)據(jù)及信息記錄有著較高的要求。考慮到外科領(lǐng)域研究的混雜因素較多，患者個(gè)體差異、手術(shù)醫(yī)師間的差異、麻醉的差異以及腫瘤的異質(zhì)性等，均可能影響研究結(jié)局指標(biāo)的判斷。

如若不能準(zhǔn)確記錄相應(yīng)臨床診療信息，對(duì)于研究結(jié)論的準(zhǔn)確性及可靠性有著極大的影響。例如，在外科臨床實(shí)踐中，術(shù)中出血量的評(píng)估是一項(xiàng)偏倚相對(duì)較大的臨床工作，但該指標(biāo)又是比較各種手術(shù)方式間差異的一項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)。目前有多種方式可以用于評(píng)估術(shù)中出血量，如：通過(guò)經(jīng)驗(yàn)術(shù)中目測(cè)估計(jì)、依據(jù)生命體征或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果測(cè)算，也可以通過(guò)對(duì)術(shù)中紗布及引流瓶稱重計(jì)算。然而，統(tǒng)一、恒定地選擇較為準(zhǔn)確的評(píng)估方法并記錄，是減少可能存在偏倚的關(guān)鍵因素之一。

因此，開(kāi)展RWS對(duì)外科日常臨床工作提出了更高的要求。我們建議可通過(guò)采用術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化、術(shù)中情況記錄標(biāo)準(zhǔn)化、術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化、術(shù)后病理標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判及規(guī)律隨訪評(píng)估，并盡可能地將采集的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化，有助于從底層保證研究數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、可靠。

數(shù)據(jù)如何收集：在保證了數(shù)據(jù)來(lái)源可靠性的前提下，數(shù)據(jù)收集的可溯源性是RWS的另一特點(diǎn)。數(shù)據(jù)溯源要求，所有納入最終統(tǒng)計(jì)分析決策的數(shù)據(jù)均可追溯到其根本源頭。雖然這一點(diǎn)與前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究等其他研究方法對(duì)數(shù)據(jù)收集的要求是一致的，但由于RWS所涉及到的數(shù)據(jù)維度廣、樣本例數(shù)多、數(shù)據(jù)收集工作量巨大，故如何將繁雜的原始病歷信息轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)庫(kù)中可用的數(shù)據(jù)信息，必須是在RWS設(shè)計(jì)伊始需要重點(diǎn)考量的。在研究方案設(shè)計(jì)時(shí)，可以通過(guò)建立數(shù)據(jù)質(zhì)量管理（data quality management）方案來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

該數(shù)據(jù)質(zhì)量管理方案不僅僅是規(guī)定數(shù)據(jù)從哪里收集，方案更重要地體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)批量采集、非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、異常數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)、數(shù)據(jù)邏輯糾錯(cuò)以及數(shù)據(jù)Double-Check核查等方面，從而全面、系統(tǒng)并準(zhǔn)確地采集受試者診療過(guò)程中各種主觀及客觀的醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)。隨著信息化的普及，通過(guò)采用電子病歷系統(tǒng)，將過(guò)去非結(jié)構(gòu)化的臨床信息轉(zhuǎn)換為結(jié)構(gòu)化的臨床數(shù)據(jù)模式，并通過(guò)端口導(dǎo)出，大大減少了數(shù)據(jù)采集的工作量。然而，如何設(shè)定電子病歷系統(tǒng)里結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)字段，仍然需要依據(jù)病種、治療模式等因素綜合考量。對(duì)于外科領(lǐng)域RWS而言，數(shù)據(jù)收集的重點(diǎn)及難點(diǎn)在于對(duì)手術(shù)變量的規(guī)定及收集。

外科醫(yī)師間的手術(shù)操作習(xí)慣，患者之間的個(gè)體差異性，麻醉方式均是有可能影響外科臨床研究短期及遠(yuǎn)期觀察終點(diǎn)指標(biāo)的因素。因此，外科領(lǐng)域RWS在研究方案設(shè)計(jì)及制定數(shù)據(jù)質(zhì)量管理方案時(shí)還需要重點(diǎn)考慮對(duì)各類手術(shù)相關(guān)各種變量的定義。例如，在胃癌外科臨床研究中可以依據(jù)通過(guò)術(shù)后病理報(bào)告中淋巴結(jié)分組報(bào)告并依據(jù)日本胃癌治療指南中對(duì)于D1、D2及D2+淋巴結(jié)清掃范圍的規(guī)定對(duì)手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍進(jìn)行界定。然而考慮到在RWS中所需要收集的數(shù)據(jù)類別較多，且數(shù)據(jù)量大，因此設(shè)計(jì)完備的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理方案在RWS研究中顯得尤為重要。

數(shù)據(jù)如何分析：數(shù)據(jù)處理分析，就是將真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)的過(guò)程，這既是RWS中的重點(diǎn)，也是難點(diǎn)問(wèn)題。從海量的臨床數(shù)據(jù)中，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法"海底撈針"，探尋并獲得與疾病診療結(jié)局相關(guān)的關(guān)鍵事件是開(kāi)展RWS的最主要目的。因?yàn)榻?jīng)典RCT已從研究設(shè)計(jì)角度最大程度地控制了混雜及偏倚因素，而RWS由于存在各種各樣可能的混雜及偏倚因素。因此在RWS數(shù)據(jù)分析過(guò)程中，通過(guò)科學(xué)的統(tǒng)計(jì)方法合理且有效地發(fā)現(xiàn)并控制偏倚、混雜因素，是保證真實(shí)世界研究證據(jù)可靠性的關(guān)鍵。目前，在RWS統(tǒng)計(jì)分析中較多采用多元分析模型，傾向性評(píng)分（propensity score）中的匹配法（matching）、分層法（stratification or subclassification）以及回歸調(diào)整法（regression adjustment）等用于控制偏倚及混雜因素。當(dāng)然，在研究設(shè)計(jì)初始，在統(tǒng)計(jì)學(xué)專家的協(xié)助下制定合理的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃也是必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)。

5．RWS設(shè)計(jì)的其他方面考量：

因?yàn)镽WS也是屬于臨床研究的一種類型，其研究開(kāi)展需要遵循臨床研究開(kāi)展的基本規(guī)范及一般原則。RWS同樣需要按照所有臨床研究倫理審查的原則和方法對(duì)其倫理學(xué)問(wèn)題進(jìn)行審查及考量。在臨床研究中普適的"尊重人"、"有利"以及"公正"等原則，同樣適用于RWS的倫理考量。然而，考慮到RWS的相對(duì)特殊，其在研究申請(qǐng)、實(shí)施過(guò)程中與經(jīng)典臨床研究相比較又存在一定的特殊性。例如RWS的干預(yù)措施與臨床常規(guī)診療相似，受試者參加研究所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)并不大于接受臨床常規(guī)診療的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，由于真實(shí)世界更加注重海量信息的采集、分析及挖掘，在RWS中采集、存儲(chǔ)、分析、挖掘這些信息過(guò)程中所可能涉及到的患者隱私泄露及信息安全等風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，又是RWS需要著重考慮的。另外，凡是涉及患者數(shù)據(jù)的臨床研究均需要獲得患者本人的知情同意。但是，在基于已有數(shù)據(jù)的RWS中，如醫(yī)保數(shù)據(jù)等的真實(shí)世界研究中，通?？梢悦獬橥?，但需要通過(guò)倫理審查并備案。在前瞻性的真實(shí)世界研究中，獲取患者的知情同意是必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)，受試者知情同意是開(kāi)展RWS所必須面臨的一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

一方面，不像傳統(tǒng)臨床研究有固定的預(yù)設(shè)干預(yù)措施，RWS的臨床干預(yù)措施存在變化，研究者通常需要完整清晰告知患者研究的目的及各種臨床可能，從而使得沒(méi)有醫(yī)學(xué)背景的潛在受試者能清晰地理解研究目的及風(fēng)險(xiǎn)并自愿參加研究；

另一方面，因RWS需盡可能獲得全面、海量的數(shù)據(jù)信息，患者拒絕參加研究可能會(huì)對(duì)研究覆蓋人群范圍產(chǎn)生影響，從而影響研究效能。因此，要盡可能獲得每位受試者同意參加研究，保障研究結(jié)果得外部真實(shí)性是在前瞻性RWS實(shí)施過(guò)程中需要注意的。